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清除痛苦记忆 科学人杂志
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新的药物和行为疗法,可望淡化或甚至清除创伤事件的痛苦记忆。

  撰文/艾德勒(Jerry Adler)

  翻译/谢伯让

  重点提要

  -痛苦记忆是恐惧症和痛苦等心理疾病的根基。许多神经科学家都在尝试研究记忆如何在脑中形成,并希望能在病人身上逆转这个过程,帮助他们挣脱心理与生理创伤的束缚。

  -有一种名为ZIP的生化物质可以删除老鼠的记忆,但无法选择性只删除“坏”记忆。

  -透过药物来降低与压力有关的正肾上腺素,可缓和先前的创伤或刚经历的苦难所导致的痛苦。

  -重写个人历史或许也是一种方法。当旧记忆被唤起时,药物和行为疗法或许可以改变与该记忆相关的情绪。

  缓慢转动的自动回转走道上有一隻老鼠,牠透过走道周围的透明塑胶壁,可看见小房间墙上的标记并借此定位。当走道旋转到某个位置时,老鼠的脚会受到电击(实验术语称为正惩罚),因此老鼠会立刻调头朝反方向前进,不让自己再次来到同一个位置。牠会持续这个行为,直到精疲力竭。

  问题:如何让老鼠停止走动?单单停止电击并不足够,因为老鼠不愿意再度进入危险区域。我们必须利用一些方法帮助牠忘记恐惧,或是用某种安全讯息来消除牠的恐惧反应。

  撇开老鼠不谈。让我们看看因为战争而出现创伤後压力失调(PTSD)的人。当遇到某些情境或刺激时(例如开放空间、拥挤的人群、突发的噪音),他也会联想到痛苦的事情;如果可以,他会尽量避开那些情况。他和回转走道上的老鼠陷入相同困境:无法相信某些情况已经安全无虞。我们要如何让他不再逃避呢?

  回转走道上的老鼠和拥挤街道上的退伍军人都受困于记忆:痛苦的惊人力量会在脑中刻下难以抹灭的印象,不管是哺乳动物、爬行类,甚至是无脊椎动物都一样。当一些研究人员努力解开失智症患者丧失记忆的奥秘时,其他研究人员却正设法解决相反的问题,以帮助病人(不只是PTSD患者)逃离那些支配他们日常生活的痛苦回忆。一个新兴的研究领域把恐惧、强迫症,甚至是成瘾和顽固性疼痛等各种不同情况视为学习与记忆障碍,或者更确切地說,忘却的障碍。

  有些人永远都记得蜘蛛掉进他们牛奶中的那一幕,有些人则总是无法忘记他们曾经狂欢的场所。现在研究人员发现,记忆不只是被动储存的印象,而是细胞间一种持续的动态活动,也是一个可被药物和认知治疗操控的连续心理程序。对退伍军人和曾经遭受暴力攻击与意外的受害者来說,这真是一个好消息;但是对未来的历史学家和人身伤害案律师而言,这项发现的意涵仍有待观察。

  你可以想出许多不同的方法,来消除回转走道老鼠的恐惧:让牠走到精疲力竭并自己发觉电击已经关掉(心理学家称之为“消退”过程),试著直接修补老鼠大脑中形成并储存记忆的海马回。美国纽约州立大学下州医学中心的神经科学家的萨克托(Todd Sacktor)和同事芬顿(AndréFenton)在研究中使用过这个方法。萨克托将一种称为“ZIP”的化合物注射到已经受过回转走道训练的老鼠的海马回中,两小时後让老鼠再次进行测试,结果发现老鼠的恐惧感消除了。如果把这个方法用在饱受PTSD之苦的人身上,诺贝尔獎或是价值数亿美元的药物专利就等于是你的囊中之物。

  要了解萨克托的遗忘实验,需要先探究记忆,以及构成记忆的学习过程最後到底如何抹灭。专门研究记忆的神经科学家通常先考虑到“长期增益作用”(longterm

  potentiation):两个以上的神经元同时或相继激发,而形成同步链接,让它们以後很可能一起激发的过程。基本上,负责存录突发巨响经验的神经元,很可能会链接到让你寻求掩蔽与扑倒在地的神经元。

  长期增益作用的复杂生物化学机制,与突触後细胞接受讯息处的麸胺酸受体增生有关,跨越两个神经元之间微小缝隙的电化学讯号可因此增强。但是正如萨克托所說,这些受体并不稳定,它们不断形成、消失又再形成。记忆的存续,意味著有一个能让受体数量保持稳定的生化机制。

  过去大家一直以为维持记忆的关键是某个蛋白质,因为抑制蛋白质合成的药物会妨碍动物的学习及记忆形成。萨克托的实验室致力于研究PKMzeta这个罕为人知的蛋白激酶(一种可以把蛋白质磷酸化而加以活化的酵素)。萨克托表示,PKMzeta是维持记忆的关键;没有它就没有长期增益作用,记忆就会消逝。PKMzeta有一种专属的拮抗剂ZIP,也就是萨克托注入老鼠海马回中使其忘记对回转走道恐惧的药物。仅仅透过ZIP来抑制PKMzeta的持续反应,记忆就可以像硬盘一般重新格式化。

  也正因为如此,近期内ZIP都不太可能用来消除人类的负面记忆。如果我们可透过化学方法让ZIP只作用于脊髓而不进入大脑,或许可用来舒缓慢性疼痛患者对戳刺过于敏感的反应。如果想要删除某些创伤记忆,我们则需要一种具有ZIP药效、又可以只针对某特定单一记忆的药物。

  这个问题乍看之下似乎无解,因为没有任何生化标记可以让ZIP区辨好或坏的记忆。有些研究试图寻找其他办法,目前仍没有任何有效的方法可完全移除特定的记忆,但或许能减弱某些与事故的痛苦回忆有关的焦虑。

  隐藏在记忆中的情绪

  在PTSD的发展过程中,有个可能的弱点就是“记忆固化”,一种把特定记忆从短期储存区移到长期储存区的过程。短期与长期之间的界限很难量化,但是描述起来却很简单,例如你可能还记得昨天晚餐吃了什么,却不记得一年前的晚餐菜色(除非那是你的结婚喜宴,或是那天的晚餐害你送急诊)。长期记忆的形成往往是因为牵涉到重大情绪因素或可怕事件,或是任何导致神经传递物正肾上腺素(会促进杏仁体中的蛋白质合成)释出的事件。

  透过这种方式,我们应该也能借由降低正肾上腺素的浓度来干扰长期记忆的形成。有一些药物可以办得到,最出名的就是β阻断剂“心得安”,一种广泛用来纾解高血压和怯场的药物。(研究人员通常被迫只能使用已核准的人体药物来做实验,除非他们老板是愿意投入数十亿美元进行人体试验的大药厂。)大家目前仍在研究固化作用的时效,但它似乎只发生在几小时内。2000年代初期,哈佛医学院的神经科学家皮特曼(Roger Pitman)让身心受创的病人(车祸或遭受伤害的一般人)立即服用心得安,并观察是否能预防PTSD。

  要注意的是,皮特曼的目的并不是抹除创伤记忆本身,而是要消除与创伤记忆有关的情绪。理论上,这种做法可能会危及受害者的心理健全程度,因为改变的不只是记忆的情感层面,而是连记忆的内容也改变了。虽然美国社会早已接受可用药物来改变意识与心情,但对很多人来說,记忆仍然属于神圣而不可操弄的自我领域。现代记忆研究先驱之一、加州大学尔湾分校的麦高(James McGaugh)說:“我每年都要和生命伦理学家争辩这一点。他们穷其一生都在担心消除创伤记忆到底是不是一件好事,尽管人们总是对创伤受害者說:『你一定能够摆脱伤痛。』摆脱伤痛是件好事,但是利用药物来疗伤就不行。这是什么道理?”

  1990年代时,麦高和同事凯希尔(Larry Cahill)在一个著名的实验中,证明了心得安虽不至于影响记忆片段的正确性,但至少会让它不再那么具体。麦高和凯希尔分別让受试者阅读两种不同版本的绘本故事:一个是叙述一名小男孩被车撞且需要动紧急手术,另一个则是以中性的情绪口吻来描述看病的经过。正如预期,第一群受试者记得比较多故事细节;但当这些受试者服用心得安之後再做一次测试,两者之间的差异就消失了,受试者对煽情故事的记忆和对中性故事一样。

  可以想见,检察官或律师对任何可能影响犯罪被害人或事故受害者回忆的情况会有多么紧张。即使没有损害到记忆的真实性,但是陪审团在判决时,证人席上的几滴眼泪可能极具价值。需要注意的是,这种比较是针对由正肾上腺素引起的超常态回忆。尽管心得安只是让情绪化的记忆变得和中性事件一样,但从受害者的观点来看,这如果不是律师希望的结局,就是医师安排的结果。

  2002年皮特曼发表对创伤受害者施用心得安的第一份报告,其中有一些令人振奋的结果,乐观预期不久後能马上评估来到急诊室或野战医院的病人是否可能罹患PTSD,就像照X光确认是否骨折一样,并且立即用药。但是2011年发表的追踪研究却不支持这项假设,也显示这项研究在现实世界多么滞碍难行。在44个月当中参与筛选的2014位病人,只有173人符合研究标準,其余都因年龄、病史或不合适的创伤而遭排除。困难还不只如此,现在美国联邦法律也禁止研究人员直接接触病人;他们必须先取得医护人员的许可,但通常紧急医疗的专家都认为还有其他更重要的事要做。皮特曼說:“我们就是无法尽快接触到这些病人。除非我能让他们更快用药,否则我不会做另一次心得安研究。另一方面,如果有人打电话问我說:『我刚刚出了意外,我应该吃心得安吗?』我的答案是:『根据资料,我没办法支持这种做法,但我仍然认为它有这个潜力。』”不过,药物可能不是唯一的答案。

  来看看这位坐在艾茉利大学医学院办公室中的受试者。他的心回到了数年前、几千公里外伊拉克的一辆悍马车上。治疗师透过键盘即时把受试者的记忆内容经由虚拟实境眼罩回馈给他。根据受试者的描述,治疗师在虚拟实境中的天桥上置入了一位狙击手、道路上安放了地雷、并在小巷中制造出许多跑动的人影,每一次爆炸都会使座椅震动。受试者呼吸急促、左右张望,努力转动著虚拟的方向盘。突然间,他汗流浃背并举起双手保护头部。

  覆盖坏记忆

  当俄国心理学家巴佛洛夫发现古典制约後,人们很自然想知道相反的消退效应:当你每次摇铃时都不餵狗,多久後牠才不再因铃声而流口水?结果发现不需很久。那么大家不禁要问:为什么PTSD不会自行消退呢?世界上总是充满许多与迫击砲无关的巨响,但有些人却一直无法摆脱在战地中习得的制约反应。或许在PTSD患者身上,焦虑及压力已形成一种自我正惩罚;每一次回忆都会让病人重新经历一次当初的痛苦,消退作用没有发挥的余地。

  就像回转走道上的老鼠一样,人类也想要逃离痛苦的情境:这种能力是一把两面刃,因为逃离痛苦的行为会让消退作用无法完成。艾茉利大学创伤与焦虑复健计画主持人罗斯鲍姆(Barbara Rothbaum)說:“我们告诉他们『这就像是你翻到了书中最糟糕的一页,你因为害怕而阖上书本,因此你无法再学习书中的其他内容。』我们希望他们能读完全部的故事。”椅子上的退伍军人现在正透过非常逼真的虚拟实境来重新体验他们先前所经历的创伤。利用大脑中嗅觉区与杏仁体(处理情绪的中枢)的密切关系,罗斯鲍姆采用各种充满回忆的气味(包括弹药、中东食物、汗味和垃圾)来创造出虚拟实境。

  罗斯鲍姆过去几年利用类似的方法治癒了许多恐惧症患者,他让病人在能感到安全的环境中重新体验恐惧的事物:“蛇”这个字、蛇的图片、笼中蛇等。(治疗师曾经使用透明玻璃电梯治疗惧高症,他们也利用虚拟实境创造出高台或充满蛇和蜘蛛的丛林。)消退反应会深入逻辑思考所无法达到的杏仁体,并植入一个讯息:没什么好怕的。

  不过,消退反应其实比表面上看起来还要复杂。它并不是单纯删除旧记忆,而是会形成新记忆──一个安全且可与原始创伤相竞争的新记忆。罗斯鲍姆的同事戴维斯(Michael Davis)表示:“消退是一个很糟的词。它并不像恐龙那样彻底消失,如果你重新对生物施压或是将之放到新环境中,恐惧记忆还是会出现。”这让艾茉利大学的研究人员,包括戴维斯、罗斯鲍姆和雷斯勒(Kerry Ressler),开始尝试利用能加速记忆提取过程的药物来提升消退反应(乍听之下有些矛盾)。他们使用的药物叫做D-环丝胺酸,这是一种可治疗结核病、但也同时作用在脑中的抗生素,它会活化NMDA受体(一种麸胺酸受体)。戴维斯說,此受体是一种“生化同步侦测器”,当神经元同时激发时,此受体就会活化,而让下游的神经元细胞膜去极化,使钙离子通过细胞膜并产生一连串可导致长期增益、记忆与学习的反应。

  由于恐惧记忆很容易形成,戴维斯认为惊吓事件一定会在杏仁体中引起很强烈的反应。你不需要任何药物帮忙就可以轻易记住遇见狮子时的反应,俗语“一朝被蛇咬,十年怕草绳”正是极佳写照。相较之下,消退作用似乎是一个较缓慢且困难的过程。记住危险可提高存活率,但是忘记危险则否。就如戴维斯所說,如果你的病人有洁癖,而你的疗法是要他触摸马桶座,那他一定很快就不想再参加治疗了。如果基本疗程需要八次,利用D-环丝胺酸将可把疗程变成两次,成效真的很明显。临床试验正在测试D-环丝胺酸是否可以加速PTSD病人的消退作用。不过,再次提醒大家,覆盖坏记忆并不一定需要依靠药物。

  惊人的实验发现

  受试者面对著电脑萤幕,手腕和手指上贴著两个电极,其中一个会放出电击,另一个则会记录皮肤传导率(测量恐惧的标準方法)。受试者分成三组,每个人都先经历完全相同的制约学习过程:当萤幕上出现蓝色方块时就会被电击。第二天,三组人都接受消退训练:反覆观看蓝色方块但不被电击,直到恐惧反应消失为止。不过,其中两组人在接受消退训练前还接受了额外的实验:两组人分別在消退训练前10分钟或前六小时接受一次“提醒”学习。基本上,提醒学习的形式和消退训练完全一样:受试者看到蓝色方块,但没有被电击,然而两者在脑中引起的作用却完全不同。消退训练结束,制约习得对电击的恐惧反应经过消退作用,通常会自发性出现,训练结束隔天在其中两组人身上也确实看到这样的现象,但是在消退训练前10分钟接受提醒学习的那组人,却几乎没有产生任何自发性的恐惧反应;消退训练在他们身上特別有效。一年之後,这个差异依然存在!

  这怎么可能?在纽约大学进行该实验的菲尔普斯(Elizabeth Phelps)认为这和固化作用的机制有关:固化作用需要数小时才能把情绪内容存入长期记忆,换言之,在这段时间内记忆是可改变的(也就是皮特曼等人在麻州综合医院急诊室尝试却失败的想法)。2000年,当时在纽约大学记忆研究人员拉度(Joseph E. LeDoux)实验室的纳德(Karim Nader,现任职马吉尔大学)发表了一篇现今广为人知的论文,他试图重新检视一个较古老且已不太受重视的假說:记忆被唤起时可以再改变。根据这个理论,记忆的恰当比喻既不是剪贴簿、也不是日记,而是硬盘中的文件。当记忆被唤起後的某一段时间内是“不稳定的”(菲尔普斯实验中的提醒学习,就是要造成记忆的不稳定),然後在接下来的数小时中重新固化。

  大家仍在争论这个机制的演化利益,目前最有說服力的解释是它可以让记忆依据新资讯而更新。被狮子咬和被咬是截然不同的经验;当被攻击时的惊恐消逝、伤口癒合後,回忆并区辨两者差异的能力将可以为我们带来生存利益。纳德、拉度和沙非(Glenn E. Shafe,现于耶鲁大学)在2000年发表论文指出,抑制老鼠新记忆固化作用的药物也能在重新固化期间删除过去的记忆。从此之後,大家就开始竞逐如何在人类身上利用这个效应。

  可惜的是,这种会抑制蛋白质合成的药物用在老鼠身上具有毒性,科学家转而研究其他药物,例如心得安和美替拉酮,後者会抑制与情绪记忆形成有关的压力激素皮质醇(酒精和吗啡也可能会有用,但请別尝试)。目前的研究尚无明确结果,这也反映了在有意识、自觉的人类身上单独测试某项心理变量的困难度。

  荷兰阿姆斯特丹大学的科恩特(Merel Kindt)在几年前发现,如果在重新固化作用发生时施以心得安,曾接受过制约学习而害怕蜘蛛照片的受试者,恐惧反应就会下降(透过测量控制眨眼肌肉的电位强度而得知)。皮特曼认为,心得安的效用“目前尚未定案”,这也是2010年菲尔普斯和席勒(Daniela Schiller)等人的论文会造成极大震撼的原因:不依靠任何药物,也可以达成重新固化作用。

  他们在论文中写道:“这些发现让我们可以使用非侵入性的方法,安全、有弹性地防止人们再度感到恐惧。”他们还說:“这个效应可以专一影响特定的恐惧记忆,而不影响其他记忆,效果长达一年。”大家对这项发现的反应非常热烈,菲尔普斯甚至觉得需要提醒大家:“这些研究还只是在初始阶段。2000年至今,一共有数百篇关于老鼠以及一些关于人类的论文。从第一篇以动物进行研究的论文发表後,大家好像以为我们已经治癒了PTSD。但是10年过後,我们仍无法在人类身上有所发现:別說实验室中健康的大学生,更遑论真实世界中的病人。现在我们做到了,却花了七年:我让人们对萤幕上的蓝色方块产生恐惧,然後让他们稍微减轻恐惧。”

  解药是心得安吗?或者是其他尚未发现的化合物?拉度认为,关于治疗PTSD这种让人失能的疾病,记忆研究终将“开花结果”,其他人则较保守。不过如果我们衡量一下PTSD对病患造成的痛苦,我们很难反驳罗斯鲍姆的看法:“防治PTSD的根本方法,就是不要再发生战争。”

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